Croyant avoir réussi l'extermination totale de tous les revenants de New York, l'équipe de « S.O.S Fantômes » (réduite depuis cinq ans au chômage technique - il n'y a plus de revenants !) reprend du service quand la toujours belle Dana leur confie que son bébé, Oscar, subit des phénomènes paranormaux. Peter Venkman, devenu animateur d'une émission télé sur « Le monde psychique», et ses acolytes, Ray, Egon et Winston, découvrent. en sous-sol, une rivière gluante de plasma rose émettant des énergies particulièrement négatives. Les fantômes ressurgissent, notamment au musée de Manhattan, où travaille Dana. Le tableau du Prince Vigo, tyran des Carpathes au XVIeme siècle, s'anime... Il est à la recherche d'un enfant dans lequel il pourrait se réincarner ! Les « SOS Fantômes » décident de prévenir le maire de New York, qui les fait interner en hôpital psychiatrique...
