En 2018, après l'apocalypse qui a vu s'affronter les hommes et les robots, John Connor (Christian Bale) est devenu le chef de la résistance humaine contre Skynet et son armée de Terminators. Sa vision du monde est pourtant remise en cause par l'apparition de Marcus Wright (Sam Worthington), un inconnu qui se souvient seulement de s'être trouvé dans le quartier des condamnés à mort. Connor doit découvrir si Marcus a été envoyé du futur ou s'il est un rescapé du passé.
Alors que Skynet prépare l'assaut final, Connor et Marcus s'engagent dans une odyssée qui va les mener au cœur même des opérations de Skynet. Ils y perceront le terrible secret qui se cache derrière l'annihilation programmée de l'humanité tout entière...
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