Né à Paris le 28 mai 1974 d'un père architecte et d'une mère coloriste d'illustrations, Romain Duris passe un bac littéraire avant de suivre des cours de dessin à l'école Duperré. Remarqué par un directeur de casting, il fait ses débuts dans Mademoiselle Personne, un semi-documentaire autour de Jean-Louis Murat qui, bien que réalisé pour le cinéma, ne sortira pas en salles.
Ses vrais débuts, Romain les fait dans Le péril jeune, de Cédric Klapisch (qui fit aussi débuter Vincent Elbaz), dans le rôle du personnage autour duquel se cristallise le film : ses camarades de lycée vont à l'hôpital où il décède d'une overdose, et chacun repense à leur adolescence..... Suite...
